靶细胞的概念,靶细胞名词解释

靶细胞的概念，靶细胞名词解释

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靶细胞有哪些

“靶细胞”是指能识别某种特定激素、神经递质或细胞因子，并与之特异性结合而产生某种生物效应的细胞，它们是各种激素的作用目标。靶（target）是一个常用的生理学词汇，常见的有靶器官、靶腺、靶组织和靶细胞，以及靶蛋白（酶）、靶基因等，说的是不同层级的作用目标（常对应激素、神经递质、细胞因子和药物）。

“受体”是指任何能够同激素、神经递质、药物或细胞内信号分子结合，并能引起细胞功能变化的生物大分子。受体（receptor）也是一个常用的生理学词汇，是指存在于细胞膜上或细胞内的一些特定结构的蛋白质，它们能与信号分子（激素、神经递质、细胞因子、药物等）结合，并传递其信息。大致可以理解为，靶细胞上有受体，可以与激素、神经递质或细胞因子结合，并传递其信息。

受体位于靶细胞膜或细胞内（包括胞质和胞核内）。激素与相应受体结合，启动靶细胞内一系列信号转导程序，最终改变细胞的活动状态，引起该细胞固有的生物效应。

依据激素作用的受体机制，可将激素分成Ⅰ组和Ⅱ组两大组群，Ⅰ组是与细胞内受体结合的激素，如皮质醇、醛固酮、孕激素、雌激素、雄激素、钙三醇（活性维生素D）、甲状腺素等。

Ⅱ组是与细胞膜受体结合的激素，分成A和B两个亚组。A亚组是G蛋白藕联受体介导作用的激素，如促肾上腺皮质激素释放激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、卵泡刺激素、黄体生成素、胰高血糖素、降钙素、甲状旁腺激素、血管紧张素Ⅱ、血管升压素、缩宫素、促胃液素、儿茶酚胺、促性腺激素释放激素等。B亚组是酶联型受体介导作用的激素，如胰岛素、胰岛素样生长因子（IGF-1、IGF-2）、上皮生长因子、神经生长因子、生长激素、催乳素、瘦素、促红细胞生成素、心房钠尿肽、一氧化氮（受体在胞质）。

膜受体蛋白的胞外域（在细胞膜外侧的部分）含有多种糖基结构，是识别与结合激素的位点。激素分子和膜受体的胞外城均含有许多功能基团构成的极为复杂而又可变的立体构型。激素和受体可相互诱导而改变各自的构象，以适应对方，这是激素与受体发生专一性结合的基础。下图是胰岛素与胰岛素受体结合的示意图。

靶细胞治疗癌症

近期，PNAS期刊发表一篇最新研究文章，讲述T细胞作为免疫系统的“保卫队”，通过表面抗原受体与配体结合“握力”判断所遇细胞好坏。

该成果由埃默里大学专注于细胞机械学研究的物理学家 Khalid Salaita团队与微生物免疫学系Brian Evavold团队合作完成。他们首次直接证实，T细胞能够借助受体、配体之间精准的机械牵拉，识别外源细胞。这种互作力是T细胞判断是否启动免疫反应的核心。

类似于“握手”，如果握力温柔，那么靶细胞是好细胞。如果握力强硬，则意味着是坏细胞。那么这种握力的标准是什么呢？Evavold团队如何测量的呢？

T细胞与靶细胞的互作不纯粹是化学反应，还涉及力学

T细胞具有很多生物学功能，包括消灭靶细胞、调控B细胞分泌抗体、启动免疫反应等等，能够防御疾病感染、肿瘤形成。T细胞表面有T细胞抗原受体（T cell receptor，TCR），能够识别致病性或者癌变细胞表面特定的抗原配体。当T细胞检测出一个抗原呈递细胞（antigen-presenting cell，APC），它的抗原受体会与配体识别并结合。如果T细胞受体判定该配体是外源的，那么T细胞则会被激活，启动钙离子信号通路。释放的钙离子会进一步引发下游级联信号反应，从而招募更多的免疫细胞参与免疫应答。

但是，T细胞如何识别抗原配体并做出后续反应还不完全清楚。Salaita团队认为，并不能把T细胞与靶细胞的识别过程看做一个纯粹的化学反应。他们推测，抗原配体与受体互作的力学将可能是免疫反应启动与否的关键，互作的力度大小将给T细胞传递是否响应的信号。

为了验证这一假设，Salaita团队开发出一个基于DNA的纳米颗粒张力传感器，能够从“皮牛顿”这一微小力学单位水平测量细胞互作的力量，相当于一个苹果的百万分之一重量。

以皮牛顿为单位，衡量T细胞的“握力”

研究人员从老鼠身上提取T细胞，以其为材料与个别氨基酸被修饰的突变配体进行互作。其中，有一些突变配体相当于强劲的“锚”，能够与TCR强烈契合。试验中T细胞与配体结合的过程、力度能够借助传感器、显微镜被记录下来。

当T细胞与靶细胞相遇，通过表面受配体识别、结合。这一互作过程牵涉的力度非常精密而准确，且不会长时间持续。通过牵拉、暂停，再牵拉、暂停，最终控制整个靶细胞。

如果，受体与配体的互作力度轻柔，T细胞并不会被完全激活。相反，当受体与配体互作激烈，T细胞则会被完全激活。

如何测量呢？研究人员通过探针实现力度测试过程。结果发现：当探针受到的力度为19皮牛顿，将发出荧光。当力度为12皮牛顿，探针将不会发出荧光。伴随着荧光信号，T细胞将会开启钙离子信号通路，细胞内钙离子浓度会上调，预示着免疫反应启动。

众所周知，肿瘤细胞表面具有免疫逃逸关键分子，从而使得癌变细胞逃脱免疫系统的防御。借助机械学，我们可以开发出新方法瓦解肿瘤的逃逸机制。首先，T细胞以精确的“握手”力度区分细胞好坏。当握力强烈，T细胞会意识到识别的细胞是“坏”细胞，从而启动免疫防御。这一最新发现将为自身免疫疾病、肿瘤免疫治疗提供新的指示。

备注：文章编译、整理自ScienceDaily。

靶细胞裂解死亡是细胞凋亡吗

新型冠状病毒（2019-nCoV）暴发至今，科学家在短时内以期找到治疗靶点。血管紧张素转化酶2（ACE2）是最重要的焦点，而此前对人类造成巨大损失的SARS病毒和MERS病毒的S-蛋白也分别是与人的ACE2蛋白或DPP4蛋白结合。

近日，上海同济大学医学院教授左作为通讯作者在预印本网站bioRxiv上发布了一项研究成果。他们利用高通量单细胞测序分析技术，分析了共计43000多个人体肺细胞的单细胞RNA测序数据（非新型冠状病毒感染者），深入了解ACE2在人体各种组织和细胞中的分布。

左为团队的研究基于早些时候发布的两项最新研究。1月21日，中国科学院上海巴斯德研究所郝沛研究员、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心钟武研究员和中科院分子植物卓越中心合成生物学重点实验室李轩研究员合作发文，论文内容之一是对武汉新型冠状病毒感染人的机制和通路进行了分析。

他们认为，尽管武汉新型冠状病毒的新结构与ACE2蛋白互作能力，由于丢失的少数氢键有所下降（相比SARS病毒S-蛋白与ACE2的作用有下降），但仍然达到很强的结合自由能（-50.6kcal/mol）。这一结果说明武汉冠状病毒是通过S-蛋白与人ACE2互作的分子机制，来感染人的呼吸道上皮细胞。

1月23日，中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队在预印本网站bioRxiv发文，同样证实了2019-nCoV进入细胞的受体与SARS-CoV一样，均为ACE2。

基于这些结论，左为认为，有必要对病毒进入人体的“大门”ACE2的表达做一个更精确的分析。

他们的结果显示，总的来看，大约0.64%的人类肺细胞会表达ACE2，而这些细胞中的83%是II型肺泡上皮细胞（AT2）；表达ACE2的II型肺泡大约占所有AT2细胞的1.4%。其他细胞如I型肺泡（AT1）、气道上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞等也会表达ACE2，但是占比极低，且人体差异非常大。

研究团队进一步分析，将不表达ACE2和表达ACE2的II型肺泡上皮细胞比较发现，在那些表达ACE2的II型肺泡上皮细胞里面，有几十个基因的表达表达水平显著升高，它们涉及到病毒的复制、装配和生命周期的调节等。

左为团队认为，II型肺泡很可能正是2019-nCoV感染的靶细胞。

他们发现，ACE2表达与年龄或吸烟状况之间没有关联；但男性表达ACE2的细胞占比似乎比女性高，分别为1.66%和0.44%，暗示男性或比女性更易感病毒。而此前武汉金银潭医院黄朝林教授等人在顶级学术期刊《柳叶刀》上发表的早期41例感染患者数据也显示，男性感染者有30个，女性感染者有11个。研究团队认为，他们的研究结果和目前得出的流行病学数据高度一致。

此外，他们还发现，亚裔男性（样本中的唯一一例）表达ACE2细胞的比例，要高于其他人种（包括非洲裔和白种人），分别为2.5%和0.47%。

值得注意的是，这个研究涉及的人体样本数量较少，且没有从蛋白层面深入研究，所以上面的结论还需更多的临床研究做进一步的验证。该研究样本为8名健康肺移植供体。

值得一提的是，基于人体中的ACE2在病毒感染人体中扮演关键角色，1月25日，北京大学基础医学院的王月丹和初明团队宣布在了解2019-nCoV的功能性受体后，采用自主研发的人工智能药靶筛选系统，重点针对2674种已上市的药物以及1500种中药提取物进行了药物筛选，发现了多种潜在药物，有望治疗新型冠状病毒感染肺炎，其中包含了常用咳嗽药物沐舒坦等。

靶细胞和受体的区别

出品：科普中国

制作：夏至

监制：中国科学院计算机网络信息中心

自2019年12月开始，关于新型冠状病毒感染的肺炎疫情就牢牢占据了我们的视线，在一线奋战的医护人员、科研人员，受到疫情影响的同胞们，都触动着我们的神经。

知己知彼，百战不殆。为了对付新型冠状病毒，特别是寻找药物救治被感染的患者，当疫情出现后，我们急需了解它究竟是如何感染人的，特别是它究竟在攻击哪些细胞，才能有的放矢，寻找相关药物。

图片来源：Veer图库

可是，病毒一般只有10-300纳米，人体细胞也只有30-100微米，我们怎样看到在这么微观的世界里，病毒到底感染了人体哪些细胞？

生活在19世纪的科学家们，如果想要弄明白一个动物器官的功能，需要切掉这个器官。

到了20世纪，为了研究某个类型的细胞的群体功能， 科学家们可能要折腾上好几年去培育转基因动物。

21世纪的科学家并不满足于模式化的实验对象，而是将视野转向了更大量的数据和更精细的范围，大到生物的全基因组，小到单个细胞的功能。

这种巨大的变化，要得益于多项技术的发展，其中重要的一项就是单细胞基因活性分析技术。

从2013年"单细胞mRNA测序"被评为《自然 • 方法》的年度技术以来，单细胞基因活性分析不断发展，让科学家们得以清楚地看到每个细胞作为一个个体和作为组织的一员所发挥的作用，极大程度地减少了繁杂的假设-求证的步骤，是如今生命科学发展的有力助推器。

近期，这一技术也为揭示新型冠状病毒感染人体的倾向性立下功劳。

早在一月中下旬，我国科学家就发现，和SARS冠状病毒一样，血管紧张素转化酶2（ACE2）也是新冠病毒感染人体细胞的窗口 。

消息一出，立刻有人想到，"寻找新冠病毒入侵人体的的突破口"这个难题有了解决办法！

首先，我们知道了血管紧张素转化酶2（ACE2）在新冠病毒感染中起到的关键作用，其次，我们还知道肺是一个非常复杂的器官，有许多种类型的细胞组成。现在，如果我们对肺部各种细胞中ACE2的表达量（"表达"即为细胞制造某种蛋白质）做一个详细分析，就有可能找到容易被新冠病毒感染的细胞类型。

就这样，观察微观世界发生的微观事件的难题，被转化成了数据分析题。

不过，数据分析题的难度也不低，而且值得注意的是，这些科研人员们并没有做任何新实验，只是从已有的数据库当中，就找到了所需的样本。

那么在肺炎疫情爆发之前取得的样本，为什么可以作为我们研究新冠病毒感染的参考？这些数据是如何被取得和分析的？

要回答这些问题，都需要对单细胞基因活性分析有更深入的了解。

这项研究的目的其实很简单：看看肺里那么多种类的细胞，哪些表达大量的ACE2，它们就一定是新冠病毒的主要攻击目标。

中学生物课上我们学过，一个细胞想要制造某种蛋白质，首先要将记载这种蛋白质编码信息的基因（DNA）转录成信使RNA（mRNA），然后核糖体会根据mRNA上的信息翻译成蛋白质。因此如果一个细胞中有某种蛋白的表达，我们可以推测其中一定有相应的mRNA；而且就不同细胞中的同种蛋白来说，多数情况下mRNA越多，意味着蛋白表达量也越高。

因此，寻找高表达ACE2的肺细胞，就可以简化为寻找ACE2 mRNA含量高的肺细胞。所以在这项研究中，"基因活性分析"实际上就是分析细胞为了制造蛋白而转录出来的mRNA，即为单细胞mRNA测序。

细胞中基因表达的过程（来自wikipedia）

这项新冠病毒研究的数据，来源于2019年6月发表的另外一项关于肺细胞的研究中包含的8个健康人的样本。当时，研究者通过单细胞mRNA测序技术读取这些样本的数据之后，上传到公共数据库当中，与世界各地的科研人员共享。

当时具体的操作是这样的：从健康的肺中取一小块组织，通过处理使其分散成单个的细胞。单个细胞被裂解之后，其中的mRNA被第二代测序技术读出序列，我们将这些mRAN序列与人类的基因组一比较，就可以推测出每个细胞里哪些基因在转录mRNA、表达了怎样的蛋白，某个蛋白在哪些细胞之中表达量高。

最新的技术更是可以将每个细胞都打上不同的标签，这样可以同时测序多个细胞并得到每个细胞的单独数据，实验成本和效率得到极大改善。

单细胞RNA测序的流程（来自wikipedia，有改动）

得益于第二代测序技术，每个细胞中的所有基因表达数据都被读取并保存，甚至包括那些并不是实验设计者本意的数据，使得实验结束之后还能够源源不断地提供信息。有了这项技术和共享模式的数据库，科研人员就可以随时随地从前人的数据当中寻找自己想要的信息，而不必重复做实验，省时省力，高效经济。

在这项新冠病毒的研究中，科研人员发现，发现肺里面80%以上的ACE2分布在II型肺泡上皮细胞（AT2）表面，而且，男性样本比女性样本的ACE2表达量要高，与早期感染患者中男性多于女性的现象不谋而合。具体分析过程已经有专业解读（参考文献5），请有兴趣的读者自行挑战。当然单纯的数据分析只是一种推测，并不能百分之百保证就是实际情况，还需要实验和临床数据的验证。

除了单细胞mRNA测序，还有另外一种技术也称得上是基因活性分析，即为single-cell assay for transposase-accessible chromatin-seq (scATAC-seq, 单细胞ATAC测序)。transposase意为转座酶，可以将有特定序列的DNA插入到另外的双链DNA位点当中。这里有特定序列的DNA就是芭芭拉 • 麦克林托克 (Barbara McClintock) 在玉米中发现的那个转座子，也称跳跃基因。

我们知道，真核生物的基因组DNA非常长，在不复制、不表达的时候都会缠绕在核小体上紧密压缩起来，防止环境带来的损伤。当某个基因需要表达的时候，相应位置的DNA双链就会从核小体上解脱下来，形成一个松散的状态，方便细胞中跟转录有关的酶结合上去，从而开始基因的转录。所以我们可以说，在非分裂期的细胞中，凡是结构松散的基因都是正在表达的活跃基因。

ATAC测序就利用了这一点，将携带测序接头片段（sequencing adaptor，为特殊的小片段DNA）的转座酶送到细胞核里，转座酶会结合到结构松散的DNA上，将测序接头片段连入基因组DNA。通过扩增、测序这些DNA，我们就可以知道，有测序接头片段的位点就是当初基因组DNA松散的部分，也就是活跃的基因。单细胞ATAC测序就是在每个单独的细胞中进行上述过程，相关技术与单细胞mRNA测序也有相通之处。

△芭芭拉 • 麦克林托克（左）以及美国国家自然历史博物馆展出的她的显微镜和研究对象——玉米（右）（来自wikipedia）

在测序技术发展到单细胞水平之前，我们只能从很多个细胞中批量提取DNA或RNA然后进行测序，这样一来就只能取得所有细胞数据的平均值，而细胞之间一些微小的差异，或者数量较少的特殊细胞类型就被掩盖掉。

但是，这种细胞间的基因活性差异实际上是非常重要的，试想我们人体几十万亿的细胞全部都是由一颗受精卵发育而来，如果没有基因活性的变化，如何能够组成复杂的结构、实现多样的功能？

事实上，发育生物学也正是单细胞基因活性分析技术大展拳脚的领域，在动物胚胎从受精卵发育成个体的过程中，通过追踪每个细胞的基因活性变化，科学家们能够揭示单个基因在发育过程中的起到的作用，而这些知识将对再生医学做出卓越贡献。

除此之外，对于像肺一样由较多类型的细胞（即细胞异质性较高）组成的器官、组织和肿瘤，单细胞基因活性分析也可以对其进行详尽的研究，然后准确地找出某些数量极少但是极重要的细胞类型。

ATAC测序的应用（来自wikipedia，有改动）

自2002年末SARS病毒出现，到这次的2019-nCoV，时间已经过去了17年。这17年里，科学与技术在不断进步，我们也对生命有了更多的认识，但是，我们中的一部分人，对待生命和自然的观念却始终没有进步。希望我们在努力推动科学发展的同时，也能够铭记这些深刻而沉痛的教训，敬畏生命，尊重生命，与自然和谐共处。

参考文献:

1. http://engine.scichina.com/publisher/scp/journal/SCLS/doi/10.1007/s11427-020-1637-5?slug=fulltext

2. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.22.914952v2

3. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.26.919985v1

4. https://p3.toutiaoimg.com/pgc-image/28dd9a16a4c44cb69947d7023b326a7a~tplv-tt-large.image?_iz=30575&lk3s=06827d14&x-expires=1748594387&x-signature=nuBW1WebUPLYhjyxWr%2FrV7v7D1k%3D" >